國慶節後，關于中藥注冊相關的改革進程明顯加速。“兩辦36條”剛剛提及經典名方複方制劑要簡化注冊，兩天後就出台相關細節公開征求意見。

 

　　10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，提到了要建立完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系，處理好保持中藥傳統優勢與現代藥品研發要求的關系。

 

　　值得注意的是，未來中藥注冊申請需提交上市價值和資源評估材料，突出以臨床價值為導向，促進資源可持續利用。

 

　　其中，至今仍廣泛應用、療效确切、具有明顯特色與優勢的古代中醫典籍所記載的方劑即經典名方類中藥，因為将按照簡化标準審評審批被認為是行業利好——是《中華人民共和國中醫藥法》第三十條“生産符合國家規定條件的來源于古代經典名方的中藥複方制劑，在申請藥品批準文号時，可以僅提供非臨床安全性研究資料”政策落地的重要标志。

 

　　10月9日，CFDA公開征求《中藥經典名方複方制劑簡化注冊審批管理規定（征求意見稿）》及申報資料要求（征求意見稿）意見。10月11日，又發布《中成藥規格表述技術指導原則（征求意見稿）》和《中藥資源評估技術指導原則》的征求意見，進一步推進中藥經典名方複方制劑簡化注冊審批的政策落地。

 

　　那麼，在新的簡化标準審評審批流程下，哪些方面與以往的中藥注冊申報不同？未來，哪些又是常被忽視卻需要重點關注的内容？

 

　　1、注重經典也注重現代臨床應用情況

 

　　無論是中藥經典名方複方制劑（簡稱“複方制劑”，下同）還是中藥經典名方複方制劑标準煎液（簡稱“标準煎液”，下同）的申報資料要求，都沒有了“立題目的與依據”部分，而增加了“處方來源及曆史沿革”“方義衍變”和“臨床應用”等體現上市中藥曆史經典和臨床價值的内容。

 

　　 “處方來源”需要注明著作及作者、頒布朝代或年代；提供原文記載的處方藥味組成、炮制方法和劑量，同時說明處方中每一藥味的規範名稱；提供原文記載的功能主治、用法用量。對應的藥材需提供曆代本草文獻及出處（包括作者、出版年以及版本情況），并提供全面反映處方曆史沿革的綜述資料。但是，目前行業裡最關注的是：哪些文獻出處屬于CFDA認可的經典著作？目前暫未公布。

 

　　 “方義衍變”則更重視中醫理論指導下對經典名方主治病證的病因病機、治則治法的論述，特别是對處方的配伍原則（如君、臣、佐、使）及藥物組成之間相互關系的分析。需要申請人系統地梳理曆代方義及其相對應治則治法的衍變情況。

 

　　 “臨床應用”部分除了要通過文獻綜述方式總結分析反映經典名方的安全性、有效性，還要重點闡明其在當今臨床應用的價值，并對市場前景的預測加以論述。

 

　　因此，“處方來源及曆史沿革”“方義衍變”和“臨床應用”三部分結合起來，基本可以阻擋一些為了開發經典古方而開發沒有任何市場價值的項目。此外，處方中不含配伍禁忌或藥品标準中标識有“劇毒”“大毒”“有毒”及現代毒理學證明有毒性的藥味，處方中藥味均有國家藥品标準，适用範圍不包括急症、危重症、傳染病，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群等要求，更是排除了不少經典名方。

 

　　筆者認為，CFDA所提倡的經典名方項目，應該具有以下幾個特點：處方來源曆史悠久，且處方配伍一直随着時代變革發展；組方藥味是目前市場主流使用的藥材；具有現代臨床價值的經典古方。

 

　　2、重視中藥資源可持續性發展

 

　　複方制劑和标準煎液的申報資料要求，都非常重視“本草考證與基原确定”和“資源評估”。對于“資源評估”，CFDA還出台了《中藥資源評估指導原則》征求意見稿。

 

　　中成藥、中藥飲片和中藥配方顆粒生産企業，将要對未來5年内中藥資源的預計消耗量與預計可獲得量之間進行比較，以及對中藥産品生産對中藥資源可持續利用可能造成的影響進行科學評估。

 

　　上遊領域的基原鑒定和藥材資源評估得到前所未有的重視。提倡使用固定基原，優先選用道地藥材，這會促進企業建立自己的GAP基地或（和）道地藥材産地建立戰略合作關系，以保證供貨。

 

　　此外，《中藥資源評估指導原則》征求意見稿還公布了“2015版《中國藥典》栽培中藥材名錄（植物、真菌類）”240種，分别來自234種基原植物（真菌），未包括動物藥。經典古方的藥味全部都屬于這240種藥材的，更有可能獲批。

 

　　3、質量評價要求建立質量概貌

 

　　質量評價方面，要求企業标準首先應符合國家藥品标準，包括《中國藥典》及原部頒中藥材标準。同時，還要建立不低于國家标準的企業标準。

 

　　CFDA首次提到開展藥材基原、飲片炮制到“标準煎液”的質量概貌研究，對藥材基原和飲片炮制也要求質量評價，從出膏率、含量測定、指紋圖譜或特征圖譜等綜合考慮藥材-飲片-“标準煎液“的相關性，确定該藥材的關鍵質量屬性，據此建立相應的質量評價指标和評價方法，确定科學合理的藥材質量标準。

 

　　中藥質量評價體系的建立，除了使用高相液相和氣相色譜法采集藥材、飲片與“标準煎液”的指紋圖譜或特征圖譜，還鼓勵進行DNA條形碼檢測的探索性研究和應用。

 

　　4、非臨床安全性研究還是要提交

 

　　經典名方制劑簡化标準審評審批隻是免了藥效研究及臨床試驗資料，而藥學及非臨床安全性研究資料還是需要提交的。

 

　　經典名方雖然有着長期的臨床使用曆史，但一直缺乏系統的非臨床安全性研究。此前科技部“十二五”有關專項在非臨床安全性研究中，已發現個别經典名方出現明顯安全性風險，這也說明經典名方制劑有必要進行非臨床安全性研究。此外，一些藥材存在多基原的現象，而不同基原的使用可能帶來不同的安全風險。因此，從保證公衆安全用藥出發，CFDA規定每個經典名方制劑申請人均需系統、深入地開展非臨床安全性研究。

 

　　非臨床安全性試驗包括安全藥理學試驗、單次給藥毒性試驗、重複給藥毒性試驗、遺傳毒性試驗、生殖毒性試驗、緻癌性試驗、制劑安全性試驗（刺激性、溶血性、過敏性試驗等）、其他毒性試驗。企業在完成質量概貌研究後再進行非臨床安全性試驗，預計至少需要花兩年時間。

 

　　小結>>>

 

　　經典名方制劑簡化标準審評審批雖然減免了臨床試驗，但增加了質量概貌研究，需要企業完成藥材基原、飲片炮制、“标準煎液”的質量評價，并建立藥材基原-飲片炮制-“标準煎液”的相關性模型，還要進行非臨床安全性試驗。因此，企業在選定項目之後，預計需要用2～3年才能申報。這意味着短期内相關項目的申報數量不會激增。

 

　　經典名方的組方藥材要全部來源于《中藥資源評估指導原則》公布的“2015版《中國藥典》栽培中藥材名錄（植物、真菌類）”240種藥材。對于組方中君、臣位置的藥材，企業應優先選擇過往的文獻研究比較充分，特别是藥材基原和飲片炮制已經初步建立相關性的藥材。

 

　　中藥資源可持續發展、組方曆史悠久、随着時代變革發展依然受醫生青睐的具備現代臨床價值的經典古方，才是CFDA所提倡的項目。因此，企業需要對經典古方在當今臨床應用中的價值進行調研，預測其市場前景。企業可适當參考日本銷售排名前列的經典古方，或我國中醫院使用量最多的院内中藥制劑組方，作為立項參考依據。