1月7日，國家藥監局正式發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》。其中，主要包括真實世界研究的相關定義、真實世界數據的來源和适用性、真實世界證據支持藥物監管決策、真實世界研究的基本設計、真實世界證據的評價、與審評機構的溝通交流六個部分，并附有相關的詞彙表、示例、常用統計分析方法和中英文詞彙對照四個附件。

 

　　在2016年12月7日美國國會批準通過的《21世紀治愈法案》中，“真實世界證據”（Real World Evidence， RWE）被明确定義為：“從随機對照試驗（Randomized Clinical Trials， RCT）以外的其它來源獲取的關于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數據”。

 

　　真實世界證據與臨床試驗證據的根本區别在于獲取數據的場景不一樣：前者源于實際醫療場地或家庭社區等真實場景，而後者則來自嚴格受控的科研場景。為了避免對這個新概念的誤讀，FDA專家特别強調，“二者間的區别不應該建立在是否存在有計劃的幹預實驗以及是否采用了随機化試驗設計這兩種情況之上” 。

 

　　也就是說，真實世界證據仍然可以涉及到幹預實驗和随機化試驗設計。而研究者通過真實世界研究獲取的數據則被稱為“真實世界數據”（Real World Data， RWD）。

 

　　中國早在2000年初就已意識到RWD和RWE對于傳統新藥研發的臨床評價體系是有益的補充和促進。2010年，真實世界研究第一次出現在中藥的幹預試驗設計中。近兩年，中國政府積極緻力于構建監管和技術層面的體系，為完善中國藥物主動警戒系統及構建衛生技術評估框架做出諸多努力。

 

　　為進一步規範相關工作，促進藥物研發工作質量和效率的提升，國家藥監局相關部門組織學術界、制藥工業界以及相關機構代表等組成課題組，于2018年11月啟動了該指導原則的起草工作。在借鑒國外藥品監管機構相關工作框架和技術要求的基礎上，結合國内研發實際，梳理、研究和提煉了利用真實世界證據支持藥物研發和評價的一般原則和基本技術要求，形成了指導原則初稿。經數次研讨後，形成《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮（征求意見稿）》，于2019年5-8月廣泛征求意見。CDE組織對相關意見進行了彙總分析，進一步聽取了工業界和臨床專家等各有關方的意見，并再次組織召開專家定稿會和内部研讨，最終形成了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》。

 

　　真實世界研究的相關定義

 

　　CDE将真實世界研究定義為：對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的彙總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程。

 

　　其中來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關的數據為真實世界數據。而并非所有的真實世界數據經分析後都能成為真實世界證據，隻有滿足适用性的真實世界數據才有可能産生真實世界證據。

 

 

　　真實世界證據支持藥物研發的适用範圍

 

　　真實世界證據應用于支持藥物監管決策，涵蓋上市前臨床研發以及上市後再評價等多個環節。例如，為新産品批準上市提供有效性或安全性的證據；為已獲批産品修改說明書提供證據，包括增加或修改适應症，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新适用人群，增加實效比較信息，增加安全性信息等；作為上市後要求的一部分支持監管決策的證據等。

 

　　1、為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據

 

　　根據不同疾病的特征、治療手段的可及性、目标人群、治療效果和其它與臨床研究相關的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據。

 

　　常見的為新藥注冊上市提供有效性和安全性證據的真實世界研究有：使用真實世界數據獲得的結局或安全性數據的随機臨床試驗，包括PCT設計等；以及針對某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病，而采用基于真實世界證據作為外部對照的單臂臨床試驗。

 

　　2、為已上市藥物的說明書變更提供證據

 

　　對于已經上市的藥物，新增适應症通常情況下需要RCT支持。但當RCT不可行或非最優的研究設計時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據支持新增适應症可能更具可行性和合理性。

 

　　在兒童用藥等領域，利用真實世界證據支持适應症人群的擴大也是藥物監管決策可能适用的情形之一。

 

　　總的來說，真實世界證據支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：

 

　　1.增加或者修改适應症；

 

　　2.改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；

 

　　3.增加新的适用人群；

 

　　4.添加實效比較研究的結果；

 

　　5.增加安全性信息；

 

　　6.說明書的其它修改。

 

　　去年4月4日，輝瑞公司的乳腺癌藥物Ibrance獲得美國FDA批準用于男性乳腺癌，這項批準就并不依賴于臨床研究，而是依靠詳細說明該藥實際使用情況的電子健康記錄（electronic health records，EHRs）和上市後報告中獲得的真實世界數據。這個例子很好的說明了真實世界數據在支持适應症擴展方面的潛力。

 

　　3、為藥物上市後要求或再評價提供證據

 

　　基于RCT證據獲批的藥物，通常由于病例數較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴格、幹預标準化等原因，存在安全性信息有限、療效結論外推不确定、用藥方案未必最優、經濟學效益缺乏等不足，需要利用真實世界數據對藥物在真實醫療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經濟學效益等方面進行更全面的評估，并不斷根據真實世界證據做出決策調整。

 

　　4、名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑的人用經驗總結與臨床研發

 

　　對于名老中醫經驗方、中藥醫療機構制劑等已有人用經驗藥物的臨床研發，在處方固定、生産工藝路線基本成型的基礎上，可嘗試将真實世界研究與随機臨床試驗相結合，探索臨床研發的新路徑。

 

　　應用真實世界證據支持已有人用經驗中藥的臨床研發策略可以有多種，應根據産品的特點、臨床應用情況以及數據适用性等方面的考慮，選擇不同的研發策略。例如可以探索将觀察性研究（包括回顧性和前瞻性）代替常規臨床研發中I期和/或II期臨床試驗，用于初步探索臨床療效和安全性；在觀察性研究的基礎上，再通過RCT或PCT進一步确證已有人用經驗中藥的有效性，為産品的注冊上市提供支持證據。如果經過評價，存在适用的高質量真實世界數據，且通過設計良好的觀察性研究形成的真實世界證據科學充分，也可與藥品監管部門溝通，申請直接作為支持産品上市的依據。

 

　　探索應用真實世界證據支持中藥臨床研發的策略有主要兩種。

 

　

　其一是觀察性研究與RCT研究相結合的路徑。

 

　

　其二為觀察性研究與PCT研究相結合的路徑。

 

　　5、指導臨床研究設計

 

　　真實世界證據，包括疾病的自然史、疾病在目标人群的流行率、标準化治療的療效和有效性、以及與療效和有效性有關的關鍵協變量在目标人群中的分布和變化等等，為下一階段的研究設計提供了依據。

 

　　6、精準定位目标人群

 

　　利用人群隊列中的組學數據、公共基因庫信息，以及相關的臨床資料等真實世界數據，通過多種機器學習類的目标靶向分析技術得到真實世界證據，可以支持靶向治療藥物的精确人群定位。

 

　　結語

 

　　真實世界研究是以臨床需求為導向的科學研究模式，為藥企提供策略，改善醫療服務，最大程度實現服務患者為目的，将成為今後科研發展的必然趨勢。在科學認識其價值的基礎上，要進一步探索構建基于真實世界證據的醫藥産品及衛生政策科學決策體系，促進監管部門與行業思想觀念、立法和技術的提高，從而更好保證醫療服務可及、安全、有效、經濟。

 

　　真實世界研究有諸多優點和用途：譬如對業界可鍊接不同來源廣泛的數據，根據龐大的數據樣本确定結果，更具參考價值；降低開發成本并提高臨床試驗的效率；防止錯誤發生并加快上市時間；挖掘現有治療藥的新适應症；确定新的市場和渴望得到治療的患者人群。對醫務人員和醫療機構有助于提高藥物個體化治療水平；更快應對不良反應。對足醫保機構則有助于分析藥物的成本效益優異；為昂貴的新療法取舍。公衆自然也能由此獲得有用的信息。

 

　　真實世界證據對未來健康醫療的推動作用不可低估。未來，真實世界證據不僅會在新藥的研發模式和審批、監管制度的改變上發揮出越來越大的作用，而且在精确醫學的進一步發展和完善過程中也會發揮重要的作用。